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        BNCT | 基于雙硼/Gd劑的治療診斷學方法以提高硼中子捕獲治療肺癌的療效

        臨床試驗

        本研究旨在基于硼中子俘獲治療(BNCT)開發一種新的肺腫瘤和病灶轉移的治療診斷學方法。它依靠低密度脂蛋白(LDL)作為載體,能夠大限度地選擇性攝取腫瘤細胞中的硼原子,同時通過磁共振成像(MRI)定量硼在體內的分布。腫瘤細胞攝取最初通過電感等離子體質譜和MRI對四種腫瘤(TUBO、B16-F10、MCF-7、A549)和一種健康(N-MUG)細胞系進行評估。BALB/c小鼠靜脈注射Her2+乳腺癌細胞株(即TUBO)產生肺轉移,采用轉基因EML4-ALK小鼠作為原發腫瘤模型。中子照射MRI后觀察腫瘤生長30-40天。B治療小鼠腫瘤團塊的增加明顯慢于對照組。

        BNCT | 基于雙硼/Gd劑的治療診斷學方法以提高硼中子捕獲治療肺癌的療效

        背景

        肺癌仍然是與癌癥有關的死亡的主要原因,每年在全世界造成159萬人死亡。肺是原發腫塊治療后轉移性疾病和腫瘤復發最常見的部位。由于肺腫瘤主要播散在肺實質內,切除通常困難且不易消除,中位生存時間少于1年?;谶@些原因,重要的是開發出能夠在細胞水平上區分健康和病理組織的侵襲性較低的治療方法。

        硼中子俘獲療法(BNCT)是一種實驗性的雙放射療法,目前正受到密切關注,用于治療癌癥,特別是頭頸部復發腫瘤、1例皮膚黑色素瘤、2例肝臟轉移疾病和腦瘤。它是基于熱中子捕獲的10B核之前把B輸送到腫瘤細胞。

        硼中子捕獲事件導致形成激發11B衰變發射高度電離的4He2+和7Li3+離子。細胞死亡是由這些帶電粒子的能量釋放引起的,這些帶電粒子在其運行軌跡上產生約5-9毫米范圍內的電離軌道。

        因此,如果10B原子選擇性地積聚在細胞內空間,就有可能在不影響鄰近健康細胞的情況下破壞腫瘤細胞。據估計,如果有合適的中子源,并考慮到可接受的輻照時間,每克腫瘤塊大約需要10-30ug硼才能獲得可接受的治療優勢。

        這一事實使BNCT成為治療彌散性腫瘤的一種有前途的選擇,如肺轉移,這些腫瘤無法通過手術、常規光子療法或重離子療法等需要對病理組織進行精確定位的方法來治療。選擇性地向腫瘤細胞輸送硼對增加體內硼含量至關重要,同時維持周圍健康組織和血液中的低濃度,以大限度地減少損害。

        BNCT | 基于雙硼/Gd劑的治療診斷學方法以提高硼中子捕獲治療肺癌的療效

        目前,兩種BNCT藥物用于臨床研究即:i) L-paraboronophenylalanine (BPA),結構上相關的氨基酸苯丙氨酸,已經用于臨床試驗治療膠質母細胞瘤,頭部和頸部復發癌癥和黑色素瘤7 ii)鈉mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate (BSH)一直追究惡性神經膠質瘤的治療。盡管BPA和BSH在臨床應用中表現出較低的選擇性,但許多研究小組都在努力開發新的選擇性更強的硼給藥劑。為此,人們對多核硼衍生物,特別是碳硼烷進行了廣泛研究。碳硼烷是一種含10個硼原子的二十面體籠型化合物,因其硼含量高、化學性能好、體內穩定性好等特點,被廣泛應用于硼輸送載體的設計中。碳硼烷類藥物可通過小的靶向部分功能化,包括氨基酸、維生素、碳水化合物、卟啉酸等以達到對腫瘤的選擇性。選擇性地將硼引入腫瘤細胞的另一種策略是基于多個碳硼烷與單克隆抗體的共價結合,或將其與脂質體、14,15低密度脂蛋白16-18 (LDL)或其他納米顆粒結合。盡管目前已有許多碳硼烷衍生物在臨床前研究中取得了顯著的成果,但尚未在臨床環境中得到應用。達到這一目標的關鍵問題是評估腫瘤組織中硼的含量。為了進行中子輻照,這一點是很重要的,因為只有當硼濃度達到閾值,并且根據治療目標和保留正常組織執行適當的劑量處方時,才能預期成功的結果。目前,在臨床試驗中使用經驗數據模型來估計腫瘤中的硼濃度,該模型依賴于腫瘤與血液、腫瘤與大腦和大腦與血液的硼濃度比。其中一個問題是,硼的攝取和分布在不同的患者,存在很大的不確定性的腫瘤-血硼濃度比。只有基于分子如何進入健康細胞和癌細胞的改進知識,設計適當的中子捕獲療法(NCT)藥劑,才能達到最佳的細胞內濃度,使NCT成為治療癌癥的有效療法。此外,利用無創、高靈敏度的成像技術,可以在中子治療前實時檢測腫瘤中硼的濃度。其中一些方法需要NCT試劑的功能化和適當的成像報告器,如用于正電子發射斷層掃描(PET)的18F原子,用于磁共振成像(MRI)的含有Gd/Fe的介質或19F原子用于19F- nmr。

        PET和MRI的檢測范圍都低于執行治療所需的硼閾值。PET的敏感性較高,但有進一步放射性管理的缺點,MRI似乎是一種合適的技術,以實現定量評估NCT制劑在組織的目標。雖然與核磁共振和光學模式相比,它的靈敏度較低,但MRI的高空間分辨率(<100um)提供了詳細的形態和功能信息,而且由于沒有電離輻射,它比基于放射性同位素的技術更安全。MRI信號依賴于水的縱向(T1)和橫向(T2)質子弛豫時間,在臨床和實驗中,內源性造影劑(CA)的使用可降低組織中水質子分布的T1和T2,從而改變內源性造影劑。在質子磁共振圖像中,觀察到的信號強度(SI)增強和CA的濃度成正比。

        因此,這些試劑可用于對其與中子捕獲化合物的連接進行間接的硼定量。有趣的是,當每個細胞的Gd3+復合物數在108-109個數量級時,即接近提供有效NCT治療所需硼原子數的閾值時,一個給定的細胞可以通過MRI顯示出來。

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        本研究的目的是測試磁共振治療診斷造影劑在BNCT治療肺腫瘤和轉移的有效性。靜脈注射Her2+乳腺癌細胞系(TUBO)可產生肺轉移。Her2過表達在大約20%的人類乳腺癌中被檢測到,它與侵襲性病程和早期轉移發展有關。幾種抗Her2策略已經被批準,革命性地改變了Her2+乳腺癌的臨床結果,但在大多數情況下,繼發的藥理學耐藥使這種治療完全無效。在這方面,迫切需要制定新的戰略。作為肺原發腫瘤的模型,我們使用了一種轉基因(Tg)小鼠細胞系模型,該模型在肺泡上皮細胞中特異性SP-C啟動子24下體外表達致癌EML4-ALK融合蛋白。在所有Tg小鼠中,EML4-ALK蛋白均在肺上皮細胞特異表達。所有的EML4-ALK轉基因小鼠出生后幾周內,雙肺出現許多腺癌結節,且外顯率為100%,這是融合激酶EML4-ALK強致癌活性的結果。本研究中使用的雙MRI/BNCT制劑能夠通過靶向LDL受體(LDLRs),最大限度地選擇性攝取腫瘤細胞中的硼,同時通過MRI定量硼在腫瘤和其他組織中的分布。由于低密度脂蛋白在許多腫瘤中表達上調,低密度脂蛋白被認為是硼聚集的良好載體。此外,這些納米顆??梢詳y帶大量的硼原子而不失去特定的內化途徑。在NCT處理中,AT101配體被富含同位素157的GdCl3螯合,以利用其約255000barns的高熱中子截面。這個截面提供了大約65倍的改進,一個10B中子捕獲。157Gd的核反應迅速產生寬能譜的γ射線,與俄歇電子和x射線競爭。由于它們的范圍很短(小于0.5 nm到1.4um), 157Gd原子必須定位在靶細胞的細胞核,與DNA接觸,以誘導足夠的損傷,導致細胞凋亡,并獲得有效的治療。

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        方法

        10B富集配體-C -[N-(dotama - c6)- carbamoylmethyl]C ' -棕櫚氨基甲基-o-carborane (10B富集AT101)按照補充材料17中描述的先前報道的步驟合成。

        細胞和動物輻照在帕維亞大學的TRIGA Mark II反應器的熱柱中進行(意大利)。實驗方案在補充材料中有描述。輻照設施以前是TAOrMINA治療而設計的。TRIGA最大功率為250kw,截面為40×20 cm2,長度為1 m,從堆芯中心約1.3 m處開始。輻照時間固定在15分鐘,反應堆功率為30 kW,對應的熱中子通量為1.26·1012 cm?。根據國家規定進行了動物實驗,并得到了當地倫理委員會的批準。(一堆中子反應,依然不懂)。動物模型的制備在補充材料中有描述。用補充材料中報道的公式29計算腫瘤、組織和器官中的硼濃度。

        治療前3周,將50000個TUBO細胞注入尾靜脈,制備小鼠模型。第一組小鼠(n = 15)照射前6小時給予AT101/LDL (0.1 mmol/kg Gd劑量)。第二組(輻照對照組,n = 15)同時接受相同體積的PBS。第三組未受輻射的小鼠(n = 10)作為參考,在沒有任何治療的情況下評估腫瘤的生長情況。TRIGA Mark II的中子場沒有準直,即在肺部照射時,動物的整個身體都間接暴露在中子場中。為了保護動物身體的健康器官,用一種盾牌制成采用95%富6Li的Li2CO3粉末作為中子吸收劑,因為6Li中子捕獲后沒有二次伽馬輻射。(一堆生物實驗和中子輻照保護)

        采用模擬代碼蒙特卡羅N - particle (MCNP)設計處理方案。利用Westcott公式對銅導線的激活進行中子通量測量,驗證了模擬的有效性。在采用的實驗設置中,5只小鼠同時照射,每只小鼠頭部和腹部區域均有2單位的Li2CO3中子防護罩保護。各單元之間保持約1厘米的距離,以保證腫瘤直接暴露在中子通量之下。

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        成果

        1、低密度脂蛋白加合物的制備與表征

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        2、“體外”細胞攝取實驗和MRI分析

        采用上述方法,AT101/LDL加合物含ca。每個蛋白制備230個Gd配合物。TUBO是一個Her2 +建立的細胞系,來自于一個自發的乳腺腫瘤產生于一個處女轉基因BALB-neuT雌性老鼠。在這些小鼠中,乳腺癌變顯示了一個組織病理學過程,與在人類乳腺腫瘤中觀察到的過程密切相似,32制造了這個小鼠模型,以及從中提取的管狀細胞,這是一個測試抗癌療法的理想工具。正如已經報道的,許多腫瘤細胞的特征是LDL轉運體的上調。以評估其吸收能力,在增加數量的AT101/低密度脂蛋白嗜鹽劑的存在下培養LDLRs、TUBO細胞,37攝氏度下16個小時。冷PBS洗滌后,收集細胞,ICP-MS檢測Gd含量。為了考慮每個樣品中存在的不同數量的細胞,Gd的量被歸一化為總蛋白濃度。我們將TUBO細胞(圖2,A)與小鼠黑色素瘤(B16-F10)、人乳腺癌(MCF-7)、人肺腺癌(A549)和健康小鼠乳腺細胞(N-MUG)使用相同的孵育方案獲得的結果進行了比較。圖2,A顯示腫瘤細胞(TUBO, B16-F10, MCF-7, A549)對AT101/LDL的內化作用在濃度范圍內明顯高于健康N-MUG細胞。后細胞生存能力采用MTT試驗評估AT101/LDL孵育情況(圖S1補充材料)。培養基中LDL濃度為25ug/毫升,足以將足夠量的硼內化到靶細胞中進行BNCT。事實上,Gd濃度為1.7×10?9 mol /mg,對應的細胞內硼濃度為28ppm(考慮到1g組織包含1×109個細胞,1mg蛋白對應6×106個TUBO細胞)。如果周圍組織中硼的濃度至少低三倍,并且如果在可接受的照射時間內能夠給病人提供足夠的中子通量,則該濃度足以達到成功的治療。為了證明TUBO細胞攝取AT101/LDL加合物涉及到LDLRs,我們進行了與本地LDL競爭的實驗。在AT101/LDL加合物(20ug/ml)的存在下培養16小時后,當培養基中加入的原生LDL濃度為200ug/毫升時,細胞攝取減少了約50%。此外,為了排除AT101/LDL攝取是這些細胞系內吞率差異的結果,我們對非靶向的、含隱形脂質粒35(LIPO)攝取的Gd-DOTAMA(C18)進行了比較。圖2,B顯示,在所有考慮的腫瘤細胞中,Gd的內在化量明顯低于AT101/LDL孵育時的測量值(P < 0.0006)。相反,健康的N-MUG細胞在LDL和脂質之間沒有顯示顯著差異(P = 0.1),表明兩種顆粒的內吞攝取不是特異性的。(一堆看不懂的實驗設計)為了評估Gd在靶細胞中的內化量是否足以使MRI顯示,在7t時獲得含細胞微球的玻璃毛細血管的T1加權圖像,該圖像是通過增加TUBO細胞的LDL/AT101的數量來獲得的(圖2,C)。T1加權圖像清楚地顯示,與對照組相比,在低密度脂蛋白/AT101孵育下的細胞SI高。正如預期的那樣,SI與LDL濃度成正比

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        3、肺轉移患者體內AT101/LDL顆粒攝取的評價

        在MRI分析和BNCT治療前3周,靜脈注射5萬TUBO細胞,建立肺轉移小鼠模型。此時所有小鼠都出現了許多直徑為0.5-2毫米的肺轉移。荷瘤小鼠(n = 4)接受(iv)一次性注射AT101/LDL,劑量為0.1 mmol kg-1(以Gd含量表示)。在CA給藥前、3小時、6小時和24小時分別獲得t1加權自旋回波磁共振圖像。在注射低密度脂蛋白/AT101前和注射后3小時肺部轉移的典型t1軸位圖像分別見于圖3、A和B。圖3,C報告了不同時間間隔的平均SI增強(%)。正如預期的那樣,由于在腫瘤細胞和正常肝細胞上高表達的LDLRs,在腫瘤區域和肝臟中可以觀察到高%的SI增強。在此基礎上,在BNCT治療期間,肝臟必須受到中子屏蔽的保護(藥物在腫瘤和肝臟區域聚集??)。

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        按照上述方法,注射后3、6和24小時,在腫瘤、肌肉(肺周圍)和肝臟中計算出的硼濃度如表1所示。腫瘤內硼濃度明顯高于設定的20/ 30ppm閾值,適合高效的BNCT治療。硼原子濃度的比率來自于腫瘤和周圍肌肉的濃度的比較。根據這些結果,選擇靜脈注射后6小時為最佳時間進行BNCT。事實上,此時腫瘤中的高硼濃度(48ppm)與腫瘤/肌肉的高硼比結合在一起,這是避免健康組織損傷的基本條件。

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        4、BNCT“體外”治療TUBO細胞

        在BNCT研究中,AT101配體被螯合到Gd3+在同位素157中富集。7個T75燒瓶,4個TUBO細胞之前在AT101/LDL(50°g/mL蛋白濃度)中培養16小時,3個未處理的對照組細胞在TRIGA Mark II反應器的熱柱中照射15分鐘。輻照管細胞內硼濃度為36ppm。在輻照結束時,將培養基取出并用新鮮的DMEM代替,并將燒瓶置于37℃、5% CO2的加濕氣氛中。24小時后分離細胞,計數并重新鍍以觀察其增殖情況。本實驗使用了兩個細胞控制。第一組不接受任何中子輻照和任何含硼化合物,第二組不使用含硼化合物輻照。經硼處理的細胞在輻照下存活的增殖率明顯低于對照組細胞的增殖率(圖4)。在此基礎上,我們可以得出結論,細胞內硼量足以對中子通量暴露產生劇烈的毒性作用。

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        5、輻射設置和輻射劑量計算

        小鼠的中子輻照使用與細胞相同的輻照設備。為了限制肝脾吸收的中子劑量,AT101 /低密度脂蛋白積累在這些器官和限制中子引起放射性物質在整個動物,吸收中子盾牌由95% 6 li-enriched Li2CO3粉已經使用只留下胸腔地區對應的肺,暴露在中子通量(圖S2補充料)。為了了解在腫瘤和健康組織/器官中釋放的輻射劑量,使用了一個專門研究中子和光子在復雜幾何(MCNP)中的傳輸的模擬程序。由于point-wise nuclear cross data,輻射/物質相互作用得到了仔細的再現。利用MRI和MCNP模擬測量的B濃度,計算組織吸收的總劑量(Dtot),以及下列各劑量成分:i) 14N上中子俘獲反應發射的高線性能量轉移(LET)質子,1H上彈性散射發射的高線性能量轉移(%質子);ii)中子俘獲反應在10B上發射的二次輻射(治療部分;% 10B NCT);iii)γ射線,包括入射中子的光子污染(facility background);iv)熱中子捕獲反應1H的2.2 MeV的射線(% γ射線)(表2和3)。

        為了進行安全的治療,我們對野生型BALB/c小鼠(n = 15)進行了初步照射,使用所述的屏蔽,不給含硼化合物的藥。輻照時間從10到20分鐘,反應器功率保持在250kw。根據這些結果(在圖S3中作為補充材料報告),考慮到剛剛描述的毒性和在真實NCT中組織中增強捕獲劑的存在,NCT的照射時間被固定在15分鐘。為了評估這種治療方案的安全性,將劑量與對小鼠全身X射線或γ射線照射的約7 Gy的耐受極限進行比較。同時計算了157Gd中92.3%的富集所引起的劑量貢獻。正如預期的那樣,生物效應主要來自于俄歇電子,它傳輸的總能量只有157Gd捕獲反應的一小部分。因此,就吸收劑量而言,這種輻射的貢獻是相當低的。MCNP模擬報告了在肺轉移中總劑量的增加,如表2所示約為5-6%,而在健康組織中相同的增加可高達約10%,這取決于Gd濃度、器官位置和屏蔽。

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        6、BNCT治療肺轉移

        BALB/c小鼠(n = 40)在BNCT治療前3周靜脈注射50000 TUBO細胞。這導致了幾個肺轉移的形成,MRI使用t2加權RARE序列顯示。轉移的數目在不同的小鼠之間有顯著的差異(從5到20)。在給AT101/LDL治療3小時后,MRI測定瘤內硼濃度為43±10 ppm,而在周圍健康肌肉中發現16±5 ppm。兩組動物(每組15只)接受輻照治療。在中子暴露前6小時,第一組接受Gd劑量0.1 mmol/kg對應硼劑量10 mg/kvg的AT101/LDL。第二組(輻照對照組)接受相同體積的PBS,以評估在無AT101/LDL的情況下中子輻照的效果。第三組未受輻射的小鼠(n = 10)作為參考,評估在沒有任何治療和輻射的情況下腫瘤的生長情況。MRI使用t2加權RARE序列監測腫瘤大小(圖5,a - d)。在BNCT后的前5天內,未檢測到受輻射和治療的動物腫瘤大小的增長(圖5,E)。只有在較長時間后,腫瘤病灶才緩慢地重新開始生長。

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        7、BNCT對EML4-ALK轉基因小鼠的治療

        EML4-ALK轉基因小鼠同樣接受上述處理。照射當天,6周齡EML4-ALK小鼠腫瘤體積在0.5-15 mm3之間(圖6,A)。BNCT治療前3h,通過MRI測量給予AT101/LDL前后的T1加權圖像腫瘤區域的SI增強情況,腫瘤和周圍肌肉的B濃度分別為52±12和16±5ppm。在此基礎上,我們有可能得出結論,在這個模型中,硼的瘤體內量足以預期在中子暴露后腫瘤大小顯著下降。由于在這些健康組織中檢測到的硼濃度降低了三倍,預計對周圍肌肉的毒性作用有限。本研究考慮了兩組小鼠。第一組(n = 5)在中子暴露前6小時接受Gd劑量0.1 mmol/kg AT101/LDL。第二組(輻照對照組;n = 5)接受相同體積的PBS,以評估在沒有AT101/LDL的情況下中子輻照的效果。圖6,B顯示,在前30天,經硼處理后的小鼠的腫瘤生長可以忽略不計。

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        討論

        該程序基于使用硼/Gd雙納米載體的BNCT對腫瘤體的破壞,為肺癌治療開辟了一個有前景的治療機會,特別是在存在彌散性腫瘤的情況下。這種方法已經在乳腺癌轉移(通過注射乳腺導管癌TUBO細胞獲得)和ALK-EML4轉基因小鼠肺癌發生模型上進行了測試,這些模型發展成與人類癌癥形態相似的高度侵襲性腫瘤。

        在本文中,利用成對的Gd CA的存在,通過MRI間接測量硼濃度的可能性,對于在給硼后的最有利時間和適當的中子通量進行最佳治療時間是至關重要的。事實上,只有給予腫瘤足夠的劑量,而正常組織吸收的劑量保持在耐受劑量下,才能預期成功的結果。為了達到這一結果,三個因素的結合是必要的:腫瘤中適當的硼濃度,腫瘤與正常組織的高比率,以及足夠的中子通量,以在可接受的時間照射動物。兩種小鼠模型在治療后25-30天左右觀察到的腫瘤再生長可能有兩種解釋:i)這可能與腫瘤團塊中存在的靜止細胞(quiescent cells)有關,已經證明這些細胞有更大的能力從輻射和化療藥物誘導的損傷中恢復。此外,觀察到這些細胞對靶向治療的高耐藥性可能是由于相對于高增殖細胞,靶受體表達較低的結果;ii)放射到肺腫瘤的中子劑量不足以殺死所有細胞。這可能是為了保護動物,屏蔽裝置和中子輻照獲得的治療效果之間的折中。實際上,由于靠近AT101/LDL聚集的肺和肝臟,很難設計和定位碳酸鋰保護層,既能保護健康組織,又能使腫瘤暴露在中子照射下。這個問題本質上與動物的小尺寸有關,在使用準直和選擇性中子束的臨床應用中可以克服。此外,由于ALK-EML4小鼠模型的遺傳來源,在中子照射一周后,觀察到新的腫瘤團塊的形成。在照射時,這些小的腫瘤團塊完全沒有,因此不受中子治療的影響,或者它們的直徑為b0.2 mm, MRI無法檢測到。在小病變的情況下,血管內給藥的AT101/LDL攝取量減少,因為這些病變還沒有形成分布的血管系統,硼的輸送通過血管系統進行。

        BNCT | 基于雙硼/Gd劑的治療診斷學方法以提高硼中子捕獲治療肺癌的療效

        最后,從這些結果可以推測,BNCT與化療藥物的使用以及美國光動力療法等不同的治療策略的結合可能是值得尋求的。這些治療應在中子照射后的30-40天內給予,此時腫瘤的體積顯著減少。

        注:文章及圖文來源網絡等、侵刪,如果您需要了解BNCT技術、設備、專家、治療等方面,我司可以提供BNCT協助服務。


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